Gli antidepressivi triciclici agiscono aumentando la disponibilità di noradrenalina e serotonina nel sistema nervoso, potenziando i meccanismi con cui il sistema nervoso stesso modula il dolore.
Nel dolore neuropatico vengono impiegati anche indipendentemente da una depressione. Hanno effetti collaterali e controindicazioni di cui tenere conto, per cui il loro uso è sempre deciso e seguito dal medico.